《NPJ Breast Cancer》杂志 2024年11月21日在线发表好意思国H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute的Vaseem M Khatri ， Mariella A Mestres-Villanueva  黑丝 av， Sreenija Yarlagadda ，等撰写的《多中心报谈曲妥珠单抗和立体定向发射外科息争HER2阳性和低HER2乳腺癌脑滚动瘤。Multi-institutional report of trastuzumab deruxtecan and stereotactic radiosurgery for HER2 positive and HER2-low breast cancer brain metastases》（doi: 10.1038/s41523-024-00711-w.）。

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曲妥珠单抗-德卢替康（T-DXd）已流露颅内疗效；然则，立体定向发射外科（SRS）的安全性和灵验性数据仍然有限。对HER2+或低HER2滚动性乳腺癌进行T-DXd皆集SRS息争活动性脑滚动瘤的多中心评价。

咱们确定了34例患者在48个SRS疗程中所息争的215个病变。从开动T-DXd的中位随访时刻为13.9个月。每个病灶24个月时症状性发射性坏死的积累发生率为2.1%，每位患者的为11%。12个月的LC（局部限度率）为97%。低HER2与较差的辽阔颅内限度（DIC）（调节后的HR为2.5，95% CI为1.1-5.6，p = 0.03）和较差的全身无弘扬糊口（PFS） （HR为4.1，95% CI为1.6-10.7，p = 0.004）关联。

同步进行SRS和T-DXd具有精良无比的局部限度性，莫得增多发射性坏死的风险。与HER2+比较，低HER2的疾病与较差的全身PFS和DIC合并T-DXd关联。

序文

好像15%的激素受体阳性（HR+）、东谈主表皮滋长因子受体2 （HER2）阴性的滚动性乳腺癌（MBC）患者和30%的HER2+或三阴性乳腺癌（TNBC）患者将发展为脑滚动瘤（BM）。脑滚动瘤的发展与预后不良和毁伤生活质地关联。

局部息争永久以来一直是BM医疗惩处的递次。立体定向发射外科（SRS）用于有限的颅内疾病，并提供精良无比的局部限度，接近或独特90%；然则，患者时常在发射外科息争区除外发展新的滚动灶。SRS也很复杂，主如果发射性坏死（RN），尽管在当代剂量有研究和限制下，其发生率<10%。

全身息争的向上进步了患者的糊口率，但也增多了BM的积累风险。此外，较新的全身性药物，独特是HER2靶向息争，具有颅内活性。HER2靶向酪氨酸激酶扼制剂（TKIs），如neratinib（来那替尼）、lapatinib（拉帕替尼）和tucatinib（图卡替尼），以及HER2靶向单克隆抗体和抗体药物偶联物（ADC）的拓荒与糊口率的进步关联，在某些情况下，还与颅内限度的改善关联。然则，据报谈，SRS和ADC皆集使用会增多RN的发生频率。

德曲妥珠单抗，（Trastuzumab deruxtecan ，T-DXd）是一种ADC，由HER2靶向单克隆抗体和拓扑异构酶I扼制剂构成，由肿瘤细胞中上调的溶酶体选拔性切割的四肽流通体团结，具有高药抗比（8:1）。拓扑异构酶扼制剂具有高膜通透性，表面上不错通过对周边肿瘤细胞的旁不雅者效应来增强抗肿瘤活性，而不研讨HER2的抒发。事实上，与destiny - breast - 02和destiny - breast - 03执行中医师选拔的息争有研究（卡培他滨+曲妥珠单抗或卡培他滨+拉帕替尼）和曲妥珠单抗药物偶联物（emtansine） （T-DM1）比较，T-DXd在单臂执行中流露出精良无比的疾病限度和糊口后果。最近的一项弘扬亦然这些药物在低HER2患者中的疗效，界说为免疫组织化学（IHC） 1+或2+，莫得原位杂交（ISH）扩增，如destiny - breast所报谈的那样。

值得扎眼的是，在destiny - breast - 01， - 02和- 0319的汇总分析中，这些执行讲演了无症状或雄厚和息争的BM患者的精良无比疾病限度。DESTINY-Breast01报谈了BM患者的亚组分析，发现78%的患者先前接受过局部息争，而况在T-DXd开动前需要60天的洗延期。由于这些执行摒除了活动性或弘扬性脑滚动瘤，TUXEDO-1和DEBBRAH执行进行了进一步的链接，取得了精良无比的缓解率、PFS和生活质地。然则，对于先前或随后的RT的细节莫得报谈，而况对于安全性和灵验性的皆集政策尚未进行前瞻性看望。此外，对于低水平HER2脑滚动瘤息争的报谈也很烦懑，因为DEBBRAH尚未报谈该亚组的后果，DESTINY-Breast04报谈的雄厚息争脑滚动的颅内ORR仅为25%。

在本讲演中，咱们详备先容了T-DXd和SRS皆集息争HER2+和低水平HER2BM的多中心肿瘤学和安全性后果。

递次

笔据莫菲特癌症中心、迈阿密癌症链接所和俄亥俄州立大学IRB的批准，咱们从特定机构的数据库中确定了三家机构接受T-DXd息争的患者，区别位于佛罗里达州坦帕市、佛罗里达州迈阿密市和俄亥俄州哥伦布市。研讨到该链接的追念性，咱们捣毁了知情答允。

咱们纳入了从2020年8月开动接受T-DXd息争MBC和SRS息争新发和弘扬性BM的患者。总共患者都接受了FDA批准的肇端剂量，或者即使笔据息争医师的判断减少了剂量，他们也被包括在内。如果SRS在T-DXd开动前或住手后独特3个月，如果在T-DXd之前会诊为柔脑膜癌，或者单独接受全脑放疗，则摒除患者。笔据destiny - breast - 04， HER2-low界说为IHC 1+或2+，无ISH扩增。患者随访至2023年11月。

立体定向发射外科技能

一本道

笔据息争技能，使用热塑性面罩或立体定向框架固定患者。对于基于直线加快器的息争，在息争第一天前最多2周取得筹备CT扫描并与T1加权对比增强MRI共同配准；对于接受伽玛刀SRS息争的患者，在息争前48小时进行基于MR的定位扫描。总肿瘤体积（GTV）被规定为对比增强疾病。对于基于线性加快器的SRS，使用均匀的1-2 mm推广来创建筹备靶体积（PTV），但对于基于伽玛刀的SRS，不使用PTV外扩。

息争有研究由又名发射肿瘤学家和又名神经外科医师审查。息争给与3D适形曲线或调强发射息争，使用6MV x射线线性加快器，或使用Leksell伽玛刀Icon（Elekta， Stockholm， Sweden）。使用锥形束CT进行闲居图像带领。使用ExacTrac （Brainlab AG，慕尼黑，德国）、光学名义监测系统（OSMS）或带有红外立体录像机的高清畅通惩处（HDMM）系统（瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB，）追踪分次内畅通。如果在T-DXd息争时期和终末一次输注日历后1个月内给以SRS息争，则被以为与T-DXd同步发生。

随访

息争后每2-4个月由发射肿瘤学家、内科肿瘤学家、神经肿瘤学家或神经外科医师进行一次增强脑MRI的躯壳查验。局部失败被界说为先前映照体积内的对比增强，笔据RANO-BM递次，在随后的成像中保抓一致或流露抓续弘扬的增强≥20% 。辽阔失效被界说为新的滚动或在先前映照体积除外的小脑膜增强。颅外功能失效界说为FDG PET/CT、CT胸/腹/骨盆或锝99-m骨扫描上出现新的或扩大的病变。症状性发射性坏死是通过MR灌输、MR波谱和/或病判辨诊，并过程多学科链接，包括现存的临床、发射灵验学和病理信息，以及新的或弘扬性神经症状的出现。

统计分析黑丝 av

以归天动作竞争事件狡计发射性坏死的积累发生率。从T-DXd开动使用Kaplan-Meier递次预计总糊口期（OS）和无弘扬糊口期（PFS）。局部和辽阔颅内限度（DIC）从SRS日历或分次息争的第一天开动测量。给与Cox比例风险模子识别显贵预后变量。在单变量分析（UVA）中显贵（p < 0.05）的变量被纳入多变量分析（MVA）。给与jmp17 （SAS Institute Inc .， Cary， NC）进行统计分析。

后果

患者及息争脾气

患者特征总结于表1。34例患者215个病灶共接受了48个SRS疗程的息争。发射外科息争细则列于表2。

从T-DXd开动到每个SRS疗程的中位随访时刻区别为13.9个月（界限0.9-31.8）和11.8个月（界限0.1-30.2）。19例（56%）患者先前接受过颅内放疗。172例（80%）病灶给与单次SRS息争，43例（20%）病灶给与分次SRS （fSRS）息争。117例（54%）病变同步碾儿SRS和T-DXd。中位GTV尺寸为0.05 cc (0.002-33.04 cc)，中位PTV尺寸为0.30 cc （0.04-65.01cc）。单次分割SRS的中位剂量为22 Gy（界限15-24 Gy）， fSRS的中位剂量为24 Gy（界限15-35 Gy），为3次分割（界限3 - 5）。术后息争6例（3%）病变。

表1患者特征

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表2息争脾气

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毒性

3例患者有3个（1%）病灶出现症状性发射性坏死。每个病灶24个月的积累发射性坏死发生率为2.1%（图1A），每位患者的为11%（图1B）。

2个病变同期接受T-DXd和SRS， 1个病变在T-DXd之前接受SRS息争。病变大小与症状性发射性坏死的发生率无显贵关联性(对于病变大小≤0.05 cc vs >0.05 cc， Fisher精准历练p = 0.12；病变大小≤14cc vs > 14cc P = 0.93；Logistic转头p = 0.59)。1个病灶给与基于直线加快器的SRS息争至20 Gy， GTV大小为0.12 cc， PTV大小为1.12 cc。该患者给以维生素E和己酮可可碱（pentoxifylline）息争，并开动使用地塞米松和乳香提真金不怕火物（Boswellia extract）。另又名患者在率先的BM会诊时接受了15次37.5 Gy的WBRT，并在好像1年后接受了3次24 Gy的fSRS， GTV为6.7 cc， PTV为15.1 cc。该患者在T-DXd之前也接受了7个月的T-DM1息争，但在T-DM1息争时期未接受任何颅内发射外科息争。SRS后2个月会诊为RN，病情弘扬飞速，使用地塞米松息争1.9个月，率先改善，随后恶化。扎眼到患者有全身和颅内弘扬，并在筹备开动贝伐单抗息争发射性坏死之前选拔临终暖和。RN可能亦然导致她归天的一个身分。第三例病变接受基于伽玛刀的SRS映照20 Gy， GTV大小为0.27 cc。由于颅内症状，该患者需要延伸地塞米松减量2.5个月。莫得发现其他出东谈看法想的毒性。

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图1。(A)每个病灶和(B)每个患者症状性发射性坏死的积累发生率。

局部和辽阔限度

8个病灶（4%）局部复发。12个月和24个月的LC率区别为97% （95% CI 93-99%）和88% (95% CI 75-94%)，图2。HER2景色、手术切除、SRS/FSRT、病变大小或既往全身息争在局部限度方面莫得各异，补充表1。又名患者有两个单独病变的局部复发，在统一疗程中息争，并在统一次MRI随访中发现复发。

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图2：总共息争病灶的局部限度分析。

Kaplan-Meier曲线用于局部限度。

中位DIC为7.3个月（95% CI 3.7-9.1），其中12个月发生率为27% (95% CI 14-46%)， 24个月发生率为6% （95% CI 1-31%）。低HER2-疾病与辽阔颅内失效关联（HR 3.1， 95% CI 1.4-6.8， p = 0.006）， HER2+疾病的12个月DIC发生率为43%，低HER2-疾病为9%，图3A。与T-DXd后的SRS比较，同期SRS和T-DXd与DIC改善关联（HR 0.15， 95% CI 0.03-0.76， p = 0.02）。在MVA上，两者仍与辽阔颅内失效关联(调节HR为HER2低vs HER2+ 2.5， 95% CI 1.1-5.6， p = 0.03；SRS并发vs 0.14后调节HR， 95% CI 0.03-0.72， p = 0.02)，表3。

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图3：辽阔颅内限度和全身无弘扬糊口分析的HER2景色。

Kaplan-Meier曲线(A)辽阔颅内限度(B)由HER2景色引起的全身无弘扬糊口。

表3辽阔颅内限度的Cox比例风险模子

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4例（12%）患者在T-DXd开动息争后9.6个月（1.4-19.6个月）出现柔脑膜疾病。4例患者中有1例事前接受了开颅手术和BM切除术，然后接受了3次24 Gy的术后fSRS，术后腔GTV为30.2 cc， PTV为49.6 cc。

系统性PFS

18例患者（53%）弘扬为颅表里病变。中位系统PFS为7个月（95% CI 3.3-11.8个月），12个月和24个月的系统PFS率区别为32% （95% CI 17-51%）和27% （95% CI 14-47%）。

低HER2水平疾病与全身性弘扬或归天显贵关联，HER2+患者12个月的全身性PFS为48%，HER2低水平患者为6% (HR 4.1， 95% CI 1.6-10.7， p = 0.004)，图3B，表4。

表4系统性PFS的Cox比例风险模子

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总糊口期

在分析时，12例（35%）患者归天。中位总糊口期未达到（NR） （95% CI 10.7 - NR）， 12个月和24个月的OS率区别为64% （95% CI 45-80%）和53% （95% CI 33-72%）。HER2+和低HER2-疾病的总糊口率有显贵各异，12个月总糊口率区别为43%和9%（归天风险比为2.4，95% CI 0.7-8.0， p = 0.14）。归天与年齿、T-DXd肇端时的KPS、激素受体景色、先前接受图卡替尼或T-DM1或手术切除无显贵关联，补充表2。

链接

在这份皆集SRS和T-DXd的讲演中，咱们扎眼到一些发现。开端，T-DXd合并SRS并莫得增多症状性RN的发生频率。其次，T-DXd和SRS皆集息争乳腺癌BM的预后精良无比，具有与单独SRS终点的精良无比的局部限度。第三，与HER2阳性患者比较，低HER2患者的T-DXd结局显著更差，系统性PFS和DIC更差，OS也有更差的趋势。

在亚组分析以及TUXEDO-1和DEBBRAH执行中，照旧证据了T-DXd的颅内活动。费事的是，链接现存局部息争递次的后果，以评估潜在的毒性以及协同作用，以优化这些晚期乳腺癌患者的后果。合并ADC（包括T-DM1、T-DXd和sacituzumab- govitan）的SRS讲演指出，症状性辐射坏死的风险可能增多。然则，在这些系列中，大大量患者接受了T-DM1息争，Lebow等东谈主的链接中为53%，Koide等东谈主的链接中为92%。据报谈，T-DM1和SRS息争的RN发生率较高，其机制可能是T-DM1靶向反映性星形胶质细胞，通过上调水通谈卵白-4 （Aqp4）增多辐射招引的细胞毒性和星形胶质细胞肿胀。咱们之前的一系列T-DM1和SRS讲演了一例有症状的发射性坏死病例，中位随访时刻为13.2个月。

研讨到灵验载荷、药代能源学和并发息争界说的各异，使用SRS独处评估每个ADC以更明晰地时势风险和潜在益处是很费事的。T-DM1的半衰期约为4天，而T-DXd的半衰期为6天，而sacituzumab-govitecan（戈维替康-沙西妥珠单抗）的半衰期仅为16小时。因此，同期息争的生物学界说取决于每种药物的药代能源学，而况一种药物的数据不成外推到另一种药物。此外，不论代理是什么，这个界说都是不一致的。每例患者24个月时症状性发射坏死的积累发生率为11%，咱们的TDX-d发射坏死发生率低于Koide和Lebow等东谈主的报谈。然则，费事的是要扎眼症状性坏死的潜在破碎性影响，因为发射性坏死可能是本系列中一位患者归天的一个促成身分。该患者如实并发颅内和全身弘扬，而况先前接受了37.5 Gy的WBRT。由于新的ADC如TDX-d和sacituzumab govitecan（戈维替康-沙西妥珠单抗）在BM的息争中流露出潜在的疗效，因此单独评估潜在的协同作用、疗效和风险是很费事的。

单独使用TDX-d息争脑滚动瘤的初步疗效已有报谈。DESTINY-Breast03执行中TDX-d亚组分析的后果流露，与接受T-DM1合并BM息争的患者的3个月比较，中位PFS为15个月。咱们扎眼到HER2+和HER2低水平疾病的系统性PFS有显贵各异。在destiny - breast - 04执行中，共有24例BM患者接受了HER2低水平疾病的息争，中位息争抓续时刻为6.6个月。在本执行中，雄厚的、息争过的脑滚动瘤占患者总和的5%。固然交叉执行比较困难，但DESTINY-BREAST-03和04执行中BM东谈主群的比较似乎与咱们基于HER2景色的链接中扎眼到的各异一致。这些系统性PFS的各异也出现时SRS息争后的颅内反映中，DIC在SRS息争后也有显贵各异。这也导致了HER2+疾病糊口率进步的OS趋势。

在咱们的链接中黑丝 av，咱们讲演了精良无比的局部限度，莫得基于HER2阳性的各异。在咱们的链接中，四分之一的患者出现症状，在所息争的215个病变中，24个月的局部限度率为88%。TUXEDO-1链接了活动性脑滚动，不论是新发和未息争的，如故既往局部息争后的弘扬性脑滚动，仅HER2+疾病的RANO-BM颅内反映率（ORR-IC）为73%，新发病变为100%，既往息争病变为66.7%。先前息争过的病变占链接组的60%。DEBBRAH执行讲演，未经息争的新发BM的ORR-IC为50%，先前局部息争后病变弘扬的ORR-IC为44%。咱们的数据流露，接受SRS息争后局部限度精良无比，需要进一步的前瞻性数据来链接皆集息争的潜在协同作用。期骗TDX-d进行SRS的时机选拔有待进一步探讨。研讨到TDX-d的潜在颅内反映，不错预先评估TDX-d，以减少SRS息争的脑滚动灶的大小和体积。本链接的局限性包括其追念性想象与异质组患者关联TDX-d和SRS的时刻和息争脾气。

在咱们的链接中，SRS和T-DXd皆集用药耐受性精良无比，并对HER2+和低水平HER2乳腺癌BM提供了精良无比的局部限度。与HER2阳性乳腺癌比较，低HER2乳腺癌合并SRS和T-DXd的预后更差。前瞻性看望是有必要的，不错为这一高度脆弱的患者群体建造一个明确的息争模式。

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